Retatrutide

Ретатрутид е троен агонист на GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори, разработен от Eli Lilly. Това е първият triple incretin агонист в клиничното развитие и в момента дава най-силни резултати за намаляване на тегло сред всички фармакологични терапии. TRIUMPH-1 (2023, NEJM) показа 24.2% от телесното тегло на 12 mg доза за 48 седмици. Структурно Ретатрутид е базиран на глюкагон, не на GLP-1 или GIP, но с модификации, които му позволяват да активира всичките три инкретинови рецептора с балансирано афинитетно. Това е значимо технологично постижение: всеки от трите рецептора има различна структура и активирането им изисква фини баланси, които предишните dual агонисти (Тирзепатид) не притежаваха. Тройното действие осигурява допълващи се ефекти. GLP-1 компонентът намалява апетита и забавя стомашното изпразване. GIP компонентът подобрява инсулиновата чувствителност и стимулира липидното отлагане в подкожната, не висцералната мазнина. Глюкагоновият компонент активира липолиза и термогенеза в кафявата мазнина, увеличавайки енергийния разход. Глюкагоновият компонент е особено интересен. Глюкагонът обикновено е свързан с повишаване на кръвната захар, което изглежда контраинтуитивно за диабетна терапия. Балансът обаче е критичен: ниските дози глюкагон стимулират енергийния разход без да повишават значително кръвната захар. Ретатрутид постига този баланс чрез по-силно GLP-1 действие, което компенсира глюкагоновото захар-повишаващо действие. Phase 3 програмата TRIUMPH-3 (затлъстяване) и TRIUMPH-4 (тип 2 диабет) се очаква да доведе до одобрение в края на 2026. По-малко проучване в MASH (стеатохепатит, мастен черен дроб) показа 80% регресия на стеатоза и 60% подобрение на фиброзата за 48 седмици, ефект значително по-силен от чистите GLP-1 пептиди.